1999 bis 2006 arbeitete sie als Hausregisseurin am Burgtheater, inszenierte u.a. Horváths „Der jüngste Tag“, Kleists „Das Käthchen von Heilbronn“, Friedrich Schillers „Maria Stuart“, Albert Ostermaiers „Letzter Aufruf“ und „Nach den Klippen“, Tennessee Williams’ „Die Katze auf dem heißen Blechdach“, Anton Tschechows „Der Kirschgarten“ und Lessings „Minna von Barnhelm“.

Ab 2008 inszenierte sie am Burgtheater „Motortown“ von Simon Stephens, „Quai West“ von Bernard-Marie Koltès, „Zwischenfälle“ – Szenen von Courteline, Cami, Charms –, Kleists „Prinz Friedrich von Homburg“ in Koproduktion mit den Salzburger Festspielen, Shakespeares „Hamlet“, „Diese Geschichte von Ihnen“ von John Hopkins, Harold Pinters „Die Geburtstagsfeier“ als Kooperation mit den Salzburger Festspielen und zuletzt „Eines langen Tages Reise in die Nacht“ von Eugene O’Neill.  Mit Lessings „Emilia Galotti“ und Schillers „Don Carlos, Infant von Spanien“ wurde sie zum Berliner Theatertreffen eingeladen.

Bei den Salzburger Festspielen inszenierte Andrea Breth außerdem Schnitzlers „Das weite Land“ und „Verbrechen und Strafe“ von Fjodor Dostojewski. 2009 inszenierte sie Albert Ostermaiers „Blaue Spiegel“ am Berliner Ensemble und Kleists „Der zerbrochne Krug“ bei der Ruhrtriennale; 2011 Isaak Babels „Marija“ am Düsseldorfer Schauspielhaus, 2013 Ibsens „John Gabriel Borkman“ am Schauspiel Frankfurt und 2014 Pinters „Der Hausmeister“ am Residenztheater in München. Für die Oper inszenierte sie ab 2000 Glucks „Orfeo ed Euridice“ an der Leipziger Oper, Smetanas „Die verkaufte Braut“ und „Jakob Lenz“ von Wolfgang Rihm an der Stuttgarter Staatsoper, Bizets „Carmen“ bei der Styriarte in Graz, bei den Salzburger Festspielen Tschaikowskys „Eugen Onegin“, Janáčeks „Katja Kabanowa“ und „La Traviata“ von Giuseppe Verdi im Brüsseler Théâtre de la Monnaie, „Lulu“ und „Wozzeck“ von Alban Berg am Schiller Theater der Berliner Staatsoper und Giuseppe Verdis „Macbeth“ an De Nationale Opera in Amsterdam.

Sie erhielt zahlreiche Auszeichnungen (u.a. Nestroy „Beste Regie“ 2003 für Lessings „Emilia Galotti“, 2011 für „Zwischenfälle“ und 2016 für John Hopkins „Diese Geschichte von Ihnen“, 2006 den Theaterpreis Berlin, 2015 den Schillerpreis der Stadt Marbach), 2015 den Theaterpreis FAUST in der Kategorie Regie Musiktheater für „Jakob Lenz“ und war Professorin für Regie an der Hochschule für Schauspielkunst „Ernst Busch“ in Berlin. Andrea Breth ist Mitglied der Akademie der Darstellenden Künste in Frankfurt am Main, der Akademie der Künste Berlin sowie der Bayerischen Akademie der schönen Künste, sie ist zudem Trägerin des Österreichischen Ehrenkreuzes für Wissenschaft und Kunst 1. Klasse und des Großen Verdienstkreuzes der Bundesrepublik Deutschland. 2020 Joana-Maria-Gorvin Preis. 2022 Österreichischer Musiktheaterpreis in der Kategorie Beste Regie.