Ursprünglich Arzt, trieb Siebold aus Liebhaberei nebenher Zoologie, und zwar so erfolgreich, daß er 1840 an die Universität Erlangen berufen wurde. Über andere Universitäten, wobei er — bezeichnend für jene Zeit — zuweilen den Lehrstuhl für Physiologie innehatte, wurde er 1853 nach München berufen und lehrte Zoologie und vergleichende Anatomie. Die Zoologische Staatssammlung wurde durch ihn außerordentlich bereichert. Zusammen mit A. Kölliker gründete er die "Zeitschrift für wissenschaftliche Zoologie", die für lange Zeit die führende Fachzeitschrift blieb.

Bekannt durch die Entdeckung, daß sich bei manchen Tieren die Eier ohne Befruchtung normal entwickeln können. Diese "Jungfernzeugung" ("Parthenogenese") erforschte er an Schmetterlingen, Bienen und Wespen. Große Bedeutung hatten auch Arbeiten an Schmarotzerwürmern und an Quallen, und grundlegend war sein Werk "Die Süßwasserfische von Mitteleuropa" (1863).