Müller gelangte über das Studium der Philosophie zur Religionsgeschichte, zur Beschäftigung mit dem Hebräischen und Arabischen, vor allem aber zum Sanskrit.

Nach Studien in der Bibliothèque Royale in Paris kam er 1846 nach England, wo er im East India House in den Archiven der Ostindischen Companie arbeitete. Daraus ging seine Lehrtätigkeit an der Universität Oxford hervor, wo er 1854 Professor, 1856 Curator an der Bodleian Library und 1858 Fellow am All Souls College wurde. 1868 wurde ihm der neugegründete Lehrstuhl für vergleichende Sprachwissenschaft übertragen. Er war ein Gelehrter von außerordentlicher Vielseitigkeit und von großer Wirkung weit über seinen eigentlichen Fachbereich hinaus. Seine Hauptwerke — "History of Ancient Sanscrit Literature", "Sacred Books of the East" — haben die Forschung stark beeinflußt.